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    水蛭制剂治疗脑卒中的作用机制研究进展

    时间：2023-04-25 09:40:05 来源：东东创业网 本文已影响人 东东创业网手机站

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    樊佳新，刘金瑛，高莹，刘树权

    (1.沈阳市第二中医医院，辽宁 沈阳 110101；
    2.辽宁省血栓病中西医结合医疗中心，辽宁 沈阳110101；
    3.北京中医药大学，北京 100029)

    “脑卒中”又称“中风”“脑血管意外”，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组急性脑血管疾病。持续进展可导致器官功能减退乃至器官衰竭，是致患者残疾、死亡的主要原因。据全球疾病负担研究和《中国卫生健康统计提要》统计[1-2]：“卒中列为我国疾病所致寿命损失年的第一位病因，其总体卒中终生发病风险为39.9%，位居全球首位，并呈现出低收入群体快速增长、地域和城乡差异以及年轻化趋势。”目前西药治疗已成为我国脑卒中治疗的主要手段，但针对不同发病期中风患者其临床应用也受到了一定限制。而中医药具有我国医学的独特优势和特色，活血化瘀法治疗脑卒中逐渐成为中医研究的热点话题[3-5]。水蛭，始载于《神农本草经》：“主逐恶血，瘀血，破血瘕积聚……”，其味咸苦，性平，具有破血通经，逐瘀消癥的功效。《本草纲目》中记载：“咸走血，苦胜血。水蛭之咸苦，以除蓄血，乃肝经血分药，故能通肝经聚血。”，可用于癥瘕痞块、血瘀经闭、跌打损伤、血小板增多症及脑出血等[6]。现代药理学研究表明水蛭具有抗凝血、抗血栓、抗炎、抗纤维化等作用，其活性成分对治疗心脑血管类疾病效果明确，所以本文就近10年来关于水蛭制剂治疗脑卒中的作用机制研究进行综述。

    水蛭的大分子类物质占主要，含蛋白质以及19种氨基酸，水解氨基酸的含量占比近50%，其中包括必需氨基酸8种(缬氨酸、苯丙氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、色氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、亮氨酸)，还含有水蛭素、肝素、组织胺、吻蛭素等[7]。其中水蛭素是凝血酶抑制剂之一，其他成分均来自不同种属(见表1)。小分子类物质主要有糖脂类、甾体类、蝶啶类和羧酸酯类等。目前研究者分离得到吲哚-3-甲酸-β-D-吡喃葡萄糖苷、3-吲哚-甲醛、2-哌啶酮、2-羟基嘌呤核苷、尿嘧啶、尿嘧啶核苷、肌苷、黄嘌呤、腺嘌呤、烟酸、腺苷、尿苷等成分[7-9]。此外，水蛭中还含有Mn、Fe、Co、Cr、Se等14种无机微量元素。

    表1 水蛭中现已发现的活性物质成分表

    中药用于治疗脑卒中已有多年，据相关文献调研及数据挖掘分析发现：纳入的120首方药中，涉及药物共140味，使用频次≥6的共50 味药，其中活血药涉及的药物最多、使用频次最高。核心药物4味，分别是大黄、三七、水蛭和丹参；
    大黄-三七-水蛭为最常用的3味药组合；
    大黄-三七，大黄-水蛭，大黄-丹参，三七-水蛭，三七-丹参为最常用的药对[10]。因水蛭提取物具有降血脂、降低脑血肿等作用，中医常采用活血化瘀等疗法在临床上通过单用、联合或复方等形式用于缺血性脑卒中类疾病的治疗[11-12]。早在2008年就有研究者使用水蛭素阿司匹林合用的治疗方法探讨水蛭素辅助治疗短暂性脑缺血发作的疗效和安全性89例临床研究[13]。

    2.1 抗免疫炎症反应 神经炎症是缺血性脑卒中脑细胞死亡的反应之一。在急性期，脑内的小胶质细胞被激活并生成大量炎症介质，白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及趋化因子单核细胞趋化蛋白1等。内皮细胞也被这些介质刺激而致细胞黏附分子的表达上调，募集T细胞、中性粒细胞、单核细胞等大量外周白细胞进入脑实质，最终导致神经元损伤、血管衰老等一系列脑损伤。

    2.1.1 实验研究 水蛭的唾液含有不同的止疼剂、麻醉剂和类似于组织胺的化合物，具有消炎散肿定痛、清除毒素的作用。凝血酶是炎症细胞的化学诱导物，而水蛭素是凝血酶的特异性抑制剂，可抵抗炎症的发生。小鼠动物模型研究发现水蛭可调控丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路中的 p38 和 ERK5等相关蛋白的表达而降低炎症浸润以及斑块内炎症反应[14]。缺氧缺血性脑损伤新生大鼠通过阻断TLR4/NF-κB信号通路，调控 TLR4、p-NF-κB、MyD88、TRIF、Beclin-1、LC3等相关因子，从而抑制神经元细胞自噬和减少下游炎症细胞因子释放，减轻免疫炎症损伤，发挥神经保护作用[15]。此外，学者们在水蛭的类风湿性关节炎、肌筋膜炎等抗炎作用方面进行了大量的研究工作，并取得了显著成果[16-17]。

    2.1.2 临床应用 中医认为瘀血不仅病理产物，同时也是致病因素。虫类药多具有搜风祛邪、透达攻窜、逐瘀通络、攻毒化痰等功效，其活血化瘀之力较草本药物更强，可深入络脉，剔邪外出。临床中不乏水蛭制剂的使用，心痛宁口服液以及健脾四逆方通过抑制炎症反应而稳定斑块[18]。莱芜市中医医院通过对84例进展性脑卒中患者进行研究发现水蛭胶囊能够降低卒中患者血清中C反应蛋白水平，从而改善神经功能缺损程度[19]。水蛭粉对55例颅内动脉重度狭窄或闭塞致脑梗死患者脑血管侧支循环代偿的临床效果发现总有效率为78.6%，改善效果显著[20]。50例脑梗死患者血液的血管性假血友病因子、血小板α-颗粒膜蛋白140水平、神经功能缺损评分、生活能力状态评分和临床疗效指标分析，发现研究组患者的治疗总有效率可达84.0%，水蛭粉治疗脑梗死患者效果显著[21]。

    2.2 抗兴奋性氨基酸毒性及细胞凋亡 兴奋性氨基酸毒性是脑缺血损伤级联反应中最终导致脑细胞坏死与凋亡的原因之一，脑细胞坏死与凋亡是脑卒中患者神经功能损伤的主要病理基础[22]。兴奋性神经毒性即当脑缺血性损伤时引起钙超载、一氧化氮生成增多、自由基激活一系列反应。而细胞凋亡主要受基因及细胞生存环境因素所控制，涉及一系列基因，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等。

    2.2.1 实验研究 2000年曹翠丽等[23]通过流式细胞术发现水蛭水煎液组使脑细胞凋亡发生推迟，并降低缺血/再灌注后脑细胞凋亡率。体内大脑中动脉阻塞MCAO模型以及大鼠脑出血模型发现水蛭注射液小剂量组对神经细胞凋亡有一定抑制作用[24-25]。李亚琴等[26]通过改良线栓法制备大鼠MCAO模型，研究发现服用蛭龙活血通瘀胶囊后，神经功能评分和梗死体积均有不同程度改善，脑组织神经元病理形态和线粒体结构损伤均有所减轻。此外，水蛭素能抑制凝血酶与PARs的结合，从而阻断PARs/p38 MAPK/IKK/NF-κB信号通路，抑制Bax和半胱氨酸蛋白酶(caspase-3)的表达，减缓细胞凋亡的加剧[24]。脑出血后局部应用水蛭素可减轻脑出血后的组织水肿，并通过抑制JAK2/STAT3信号通路从而降低脑出血大鼠脑细胞凋亡，对血肿周围的神经组织具有保护作用[25]。

    2.2.2 临床应用 当缺血性脑卒中发生时，线粒体维持的动态平衡被打破，相关信号通路被激活，最终诱导神经细胞级联性损伤，而细胞凋亡往往发生在脑损伤后期的缺血区与半影区[27]。郭宇等[28]以急性缺血性脑卒中患者研究对象，发现外周血中凋亡基因Bax水平显著升高、Bcl-2 水平显著降低与急性缺血性脑卒中预后密切相关。

    2.3 抑制血小板聚集，抗血栓形成 血栓的形成与血凝系统、血小板、纤溶系统密切相关，而水蛭素是目前发现强有力的凝血酶特异性抑制剂，通过和凝血酶的直接结合而发挥抗凝作用[9]。一方面水蛭素可以作用于凝血酶，阻止凝血酶对纤维蛋白原的作用，从而阻止凝血块的形成；
    另一方面，还能有效保护血管内皮功能；
    此外其促纤溶作用比肝素等其他抗凝剂的抗凝效果要强。

    2.3.1 实验研究 王常瞵等[29]发现不同炮制品的水蛭能不同程度的改变急性血瘀模型大鼠全血黏度(低、中、高切变率)、血浆黏度、红细胞变形指数、红细胞聚集指数、血细胞比容等血液流变学指标以及凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间(TT)等凝血指标。岳昆等[30]发现大鼠股动脉吻合术后局部应用水蛭素能够有效减少血栓的形成，使通畅率明显提高。王志刚等[31]通过血清检测发现水蛭超微粉能够显著提高高脂日粮试验兔血清中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)活性，降低丙二醛(MDA)含量，显著改善高脂饮食引起的血液流变学变化，恢复血液的正常流动性。另有研究结果显示水蛭的干燥药材提取物可明显延长小鼠凝血、出血时间及家兔离体血浆复钙时间，提示水蛭提取物能抑制内源性凝血系统，达到抗血栓的临床疗效。

    2.3.2 临床应用 水蛭可防止各类血栓的形成及延伸，对各种血栓性疾病均有效，尤其是对静脉血栓和弥漫性血管内凝血[32-33]。有研究者通过给深静脉血栓患者连续5 d静脉推注水蛭素，治疗效果发现水蛭素能有效防止血栓范围扩大，并根据治疗后患者的随访结果显示未发现新的深静脉血栓和肺栓塞发生，也无出血等并发症发生[34]。郝宗霞等[35]通过丹龙通脑汤联合依达拉奉治疗60例缺血性中风急性期患者，患者治疗后血浆黏度、血细胞比容、红细胞聚集指数、纤维蛋白原等血液流变学指标明显改善，神经功能缺损程度逐渐减轻。梁森森等[36-39]收集121例患者，通过黄芪桂枝五物加水蛭汤联合西药进行90 d治疗，通过观测临床症状、神经功能缺损评分、满意率、不良反应等，发现黄芪桂枝五物加水蛭汤联合西药治疗脑梗死疗效满意，由此可证实了我国传统中医药学对于水蛭药用价值论述的实用性和科学性，值得推广应用。

    2.4 抗自由基氧化损伤

    2.4.1 实验研究 活性氧(ROS)和活性氮(RNS)是引起蛋白质氧化损伤的重要因素。由自由基介导的蛋白质氧化产物作为体内氧化性损伤的特异性标志物之一，是近几年自由基生物学研究的热点。胡跃强等[40]采用线栓法制备大鼠MCAO模型及缺血后处理组(IPOC)两种模型观察水蛭注射液处理对脑缺血损伤大鼠磷酸化内皮型一氧化氮合酶(p-eNOS)mRNA及其蛋白表达的影响，研究提示脑缺血后处理可能通过诱导p-eNOS的表达发挥其神经保护作用。李华[41]运用光化学法制作缺血性中风小鼠模型，通过对小鼠血清中T-SOD的活性以及血清中MDA和NO的含量进行检测，发现水蛭活络汤可以明显改善缺血性中风小鼠大脑神经缺损程度，减少小鼠大脑缺血死坏面积来达到脑保护作用。此外，水蛭微粉、粗粉和水煎液均对脑缺血再灌注损伤大鼠血清的各项指标产生一定影响从而保护脑组织[42-44]。易灿辉等[45]通过Western blot技术，观察糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)蛋白在大鼠缺血半暗带的表达，比较各组神经功能缺损评分发现水蛭注射液和缺血后处理可减轻神经功能缺损，下调GSK-3β 和上调eNOS蛋白的表达，减轻脑缺血损害，两者联合具有协同神经保护作用，并且这种保护作用与水蛭的剂量可能有一定的关系。

    2.4.2 临床应用 许多水蛭制剂可抵抗内皮细胞损伤、抑制氧自由基生成，减轻导致脑梗死的危险因素，其中水蛭微粉可提高超氧化物歧化酶活性，下调丙二醛水平，抑制自由基损伤。马丽虹等[46]通过Meta-分析发现单味水蛭制剂可改善缺血性中风急性期患者的神经功能缺损状况。

    2.5 降血脂、抗动脉粥样硬化斑块形成 高脂血症是动脉粥样硬化发生发展的主要危险因素之一，而动脉粥样硬化是脑卒中的病理基础，三者之间存在密切联系。一般脑卒中患者均伴随血脂代谢异常类疾病，脂质代谢障碍的特点是受累动脉病变从内膜开始，经研究发现水蛭通过影响与脂质代谢有关酶的表达来发挥调血脂和抗动脉粥样硬化作用，进而干预脑卒中的发生进程[47]。

    2.5.1 实验研究 水蛭可能通过调降血脂，降低转化生长因子β1(TGF-β1)水平，从而影响p38 MAPK信号通路蛋白表达，抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖、促进其凋亡，抑制内膜增厚、减少斑块形成，进而干预早期动脉粥样硬化进程[48]。张婷等[49]以小鼠高脂血症模型为研究对象，对其血清进行血脂指标测定，结果显示水蛭可以使总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)水平均明显降低，高密度脂蛋白(HDL)水平明显升高。另有研究发现水蛭素能改善Apo E-/-小鼠的血脂、内皮功能，下调STIM1、Orai1、TRPC1的表达，并通过影响上述环节进而延缓动脉粥样硬化的发生与发展[50]。此外，水蛭尚可以减少胆固醇、脂肪酸的合成，从而调节脂质代谢以降低大鼠血脂水平，减轻肝脏组织中的脂质沉积及大鼠肝脏损伤[51]。

    2.5.2 临床应用 广东省阳江市中医医院以55例颅内动脉重度狭窄或闭塞致脑梗死患者为研究对象，对其治疗前后，TC、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血浆脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)的代谢水平进行监测，发现水蛭粉治疗后患者脑血管侧支循环代偿的改善效果显著[52-53]。

    随着脑卒中类疾病的发病率逐年升高，临床上对治疗该类疾病药物的需求逐年增大，针对新药材的开发迫在眉睫，而水蛭脑卒中治疗领域具有独特的药用价值。本文主要整理了水蛭对于脑卒中类疾病治疗的作用机制等相关文献，并从水蛭对免疫炎症反应、自由基氧化损伤、兴奋性氨基酸毒性、细胞凋亡、血小板聚集、血栓形成、动脉粥样硬化斑块形成等几方面进行简要分析。中医认为脑络是气血津液滋养脑髓的通道，脑络受到堵塞，髓海无法被濡养。而水蛭现作为一味常用虫类药物，善行走窜，活血而不留瘀，能引经佐使，具有破血、逐瘀、通络的功效，对肢体无力、口角歪斜等症状为主的脑卒中患者有明显的改善作用。水蛭在治疗脑卒中方面可以通过不同程度的改变血液流变学指标以及PT、APTT、TT等凝血指标、调降血脂、进而延缓动脉粥样硬化的发生与发展，防止血栓形成；
    另一方面，通过调控Bax和caspase-3的表达延缓细胞凋亡的加剧、调控T-SOD的活性以及MDA和NO的表达减少大脑缺血死坏面积来达到脑保护作用、调控GSK-3β和eNOS蛋白在缺血半暗带的表达减轻神经功能缺损，减轻脑缺血损害；
    此外，尚可减少炎症细胞因子释放、降低炎症浸润以及斑块内炎症反应，从而减轻免疫炎症损伤对神经组织起到保护作用。血栓性静脉炎患者采用吸血法可以更好地行走，腿部的肿胀和痛觉也会减轻，腿部的皮肤颜色也接近正常，已得到医家和患者的广泛认可。

    综上所述，水蛭已被证明可以消除瘀血和即时性提高局部血流量，明显改善患处血液循环。在脑卒中的不同发展阶段，水蛭的不同作用机制都发挥着重要作用。其作用机制与脑损伤息息相关。因此，针对水蛭的相关研究能够更科学、规范、有效地为临床和后续开展中药现代化治疗脑卒中提供参考依据。而水蛭提取物中质量分数较高的缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸为脑内的能源物质，他们可以通过血脑屏障，具有促进神经细胞更新、调节神经递质代谢、维护神经功能及抗脑组织缺氧等作用。我们应该从传统医学对水蛭的认识出发，扩展思路，借助现代医学的先进特点，结合数据挖掘、蛋白质工程、生物工程技术，进一步开发水蛭制剂在脑卒中领域的药用价值，可以对脑卒中的创新性治疗策略提供潜在的指导与帮助。有助于为水蛭更好地服务于临床奠定基础。

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